瑞典科学家研发3D打印生物陶瓷植入物可诱导颅骨再生

生物陶瓷植入物可以刺激天然颅骨的再生，因此，即使是较大的颅骨缺损，也可以通过以前不可能的方式进行修复。由哥德堡大学、卡罗林斯卡学院、乌普萨拉大学组成的研究团队开发出了被称为生物陶瓷(BioCer)的植入物，该研究成果于2020年10月27日已发表在科学杂志《 PNAS》上。

目前颅骨缺损的重建对患者、医疗系统和社会构成了重大挑战。理想情况下，引入到缺损部位中的材料应该促进缺陷部位结构和功能恢复的生物反应。

由于骨骼来源不同，骨植术分为自体骨移植及同种骨移植。自体骨移植通过从身体其他部位采集的骨头来填补缺损。但是，相对较高的吸收、突出和感染率以及供体部位的高发病率仍然是主要障碍。目前已经引入了几种同种异体材料作为替代品，包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮(poly-ether-ether-ketone, PEEK)、聚乙烯、钛和可注射/可模塑的磷酸钙基骨水泥。这些材料的主要缺点是骨骼和软组织整合不良，可能导致植入物暴露、感染，并最终导致植入物脱落。同时从身体其他部位移植骨骼在两个部位都存在风险，即移除组织和放置组织的风险。颅骨成形术虽然很常见，但其并发症发生率和费用较高，因此需要基于生物材料的新型创新解决方案。

因此，来自瑞典的哥德堡大学、卡罗林斯卡学院、乌普萨拉大学组成的研究团队开发出了被称为生物陶瓷(BioCer)的植入物。它由一种专有的3D打印生物陶瓷材料（主要由矿物质蒙脱石组成）制成，安装在一个钛框架上，钛框架的形状就像需要填充的洞。

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图1. 含BioCer植入物人体颅骨模型

研究人员使用由钛框架和生物陶瓷(BioCer)组成的3D打印颅骨植入物，对绵羊形成的具有成熟\血管良好的骨以及相关的骨膜和骨内膜的外科手术造成的颅骨缺损的长期修复（12个月）进行实验。

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图2. 植入物的设计和表征。

图解：(A)在羊头骨中使用的实验性生物陶瓷（BioCer）植入物由磷酸钙砖组成，并通过增材制造的钛合金框架和内置低矮固定臂（黑色箭头）进行加固和互连。指示了空隙空间（白色箭头）。(B)羊头骨中使用的钛（Ti）植入物（对照）的设计和尺寸与BioCer相似，但完全由增材制造的Ti（23级）制成。

12个月后，BioCer植入物显示出绵羊颅骨缺损中的缺损修复和软组织适应性。相比之下，钛植入物周围的软组织收缩明显，皮肤和硬脑膜侧面可见金属。

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图3. 十二个月后绵羊头骨植入和检查（组织学和组织形态计量学）。

(A)用生物陶瓷（BioCer）或钛（Ti）植入物治疗顶骨缺损。A中的虚线表示取回后的组织切片的位置。12个月后，BioCer似乎在皮肤(B)和硬脑膜(C)两侧均很好地整合，而对于Ti，在皮肤和硬脑膜的两侧均观察到部分软组织覆盖和可见的金属表面（黑色箭头） 。

(D和E)对应于A中黑色虚线的调查横截面。(A–K)甲苯胺蓝染色切片的显微照片，显示Ti(F，H和J)和BioCer(G，I和K)植入物。Ti显示出具有中央血管(BV)的新骨质骨(NOB)，主要是从天然受体骨(RB)向内生长(如图F和H所示)，而新骨(NB)形成在Ti的中心植入物未显示出良好改造的结构(如图J所示)。使用BioCer，存在大量的NOB，中心BV填充缺损的不同区域，如外围(I)和中心(K)区域所示。Ti的皮肤和硬脑膜侧面覆盖有厚的纤维囊(FC)，而BioCer显示分别在皮肤和硬脑膜侧面形成了骨膜(PO)和骨内膜(EO)。

皮下部位的异位骨形成

3个月后，肉眼没有观察到对BioCer或Ti植入物的不良反应(图4A和B)。组织学分析表明，在BioCer植入物的皮下(s.c.)部位异位骨形成(图4D, G, H, J和K)，而不是Ti植入物(图4C)。在部分降解的材料的表面和凹陷中检测到骨头。尽管具有层状结构（丛状），但该骨具有新形成的骨的特征。经常检测到成骨细胞、成骨细胞接缝和血管。通常在BioCer表面观察到大的多核细胞(图4 I和L)。多核细胞似乎与材料腐蚀有关，因为它们与被腐蚀的表面有关，并表现出BioCer颗粒的吞噬作用。

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图4. 植入后3个月的绵羊背侧s.c .调查(组织学)。

图解：(A和B)宏观上没有观察到钛(Ti)或生物陶瓷(BioCer)的不良软组织反应。A和B中的虚线表示组织切片的位置。(C和D)调查用的光学显微照片显示了两种植入物类型(Ti和BioCer)，每种类型由六块瓷砖和五个狭缝组成，与s.c相连。组织朝向皮肤（顶部）和肌肉（底部）两侧。使用BioCer（如D所示）检测到新骨（红色染色），但未检测到Ti（如C所示）。使用软件网格（E）在组织学上确定不同ROI中骨骼的患病率，数据列在表（F）中。得分记录如下：-在12个矩形中的任何一个中均未检测到骨骼；+，在12个矩形中的1-4个中检测到骨骼；++，在12个矩形中有5–8个检测到骨骼；和+++，在12个矩形中的9–12个中检测到骨骼。统计上的显着差异由井号（P = 0.027; n = 6）和星号（P = 0.042; n = 6）表示。

使用配对的Friedman和Wilcoxon符号秩检验进行比较。（GL）甲苯胺蓝染色切片的光学显微照片显示BioCer植入物中异位NB的形成。NB直接在BioCer表面上形成，具有典型的成骨细胞（Ob）外观，沉积一层深色的类骨质，以及嵌入NB的骨细胞（Ot）（某些成骨细胞和骨细胞由白色箭头指示） 。在异位NB附近发现带有血管（BV）的疏松结缔组织（LCT）。与BioCer表面的凹陷相关的多核细胞（MNC）经常遇到。一些MNC似乎包含物质颗粒（L中的黑色箭头）。在其他区域，被吸收的BioCer表面中的凹坑被成骨细胞（Ob）占据，NB紧邻间充质样干细胞（MLC）和BV（如K所示）沉积NB。

临床修复

种植前通过计算机断层扫描(CT)指示骨形成和桥接。宏观上讲，BioCer植入物在植入时与血管良好的骨骼和软组织整合在一起（图5A和B）。

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图5. 21月后从人类头骨中取出的临床植入物的研究（组织学）

图解：(A)照片显示了手术皮瓣的解剖结构和高度，以揭露要取出的生物陶瓷（BioCer）植入物。(B)在植入物取出之前进行的CT扫描显示21 mo后植入受者头骨中的植入物。定制的植入物由激光切割的钛（Ti）框架组成，框架被多个相互连接的六角形BioCer瓷砖包裹。两个相邻的Ti网格（过渡区域）之间的接缝[B中的（Ti）表示]未被BioCer覆盖，并且具有较大的空隙空间。B中的红色，绿色和黄色编码的图块是外围，中央和过渡区域的示例，这些区域随后进行了处理和分析。(C–E)分别与B中的外围（红色）、中心（绿色）和过渡（黄色）区域相对应的显微照片。

事实证明，陶瓷的成分和它的缓慢分解相结合，对大面积颅骨缺损的骨形成非常有利。这一原理将与现有的骨移植以及塑料和金属植入物的治疗原则相竞争。

本文来源：Omar Omar et al. In situ bone regeneration of large cranial defects using synthetic ceramic implants with a tailored composition and design, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020).DOI: 10.1073/pnas.2007635117

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